Notre équipe de scientifiques en chef a mis en évidence un nouveau mécanisme de régulation de l'axe « cellules immunitaires-intestin-cerveau » lors de la survenue de la dépression.

Le 19 novembre 2025, l'équipe de recherche des professeurs Yao Honghong et Han Bing de la faculté de médecine de l'Université du Sud-Est, en collaboration avec l'équipe du professeur Yuan Yonggui de l'hôpital Zhongda affilié à l'Université du Sud-Est, a publié en ligne dans Nature Communications un article intitulé « La migration des cellules CD8+TSCM vers l'intestin via l'axe PPBP-CXCR2 est accrue » (IF : 16,6/Q1). Cet article de recherche porte sur la « susceptibilité de l'hôte au stress par inhibition de l'acide homovanillique dérivé du microbiome intestinal ».Études sur la régulation transfrontalière des sous-ensembles de cellules T CD8⁺ et du microbiote intestinal. Tentative de résoudre le mystère central de l'apparition de la dépression.

Cette étude, grâce à l'analyse d'échantillons cliniques, la validation sur un modèle animal et la combinaison de techniques multi-omiques, a révélé pour la première fois de manière exhaustive une nouvelle voie de pathogenèse de la dépression : l'axe « cellules T mémoires de type cellules souches CD8⁺ (cellules CD8⁺ TSCM) – PPBP-CXCR2 – bactéries intestinales – taux élevé d'acide vanillique (HVA) – neuroinflammation ». Elle offre de nouvelles cibles et une base théorique pour un traitement précis de la dépression.

Contenu principal et résultats

Premièrement, cette étude a analysé de manière systématique l'effet synergique de l'immunité périphérique et du microbiote intestinal dans la pathogenèse de la dépression, en combinant l'analyse d'échantillons cliniques multicohortes et des expériences animales. L'équipe de recherche a d'abord analysé les cellules immunitaires du sang périphérique de 115 patients souffrant de dépression et de 115 sujets témoins sains. Elle a constaté que la proportion de lymphocytes T dans le sang périphérique des patients dépressifs était significativement augmentée et corrélée positivement à la sévérité des symptômes dépressifs. De plus, grâce à la technologie de séquençage d'ARN unicellulaire (scRNA-seq), les cellules CD8+ TSCM ont été précisément identifiées comme la sous-population immunitaire clé impliquée dans la pathologie dépressive : leur nombre était significativement augmenté chez les patients dépressifs, et leur proportion était étroitement liée à des symptômes cliniques tels que le score de l'échelle de dépression de Hamilton (HAMD-24), le sentiment de désespoir et les troubles du sommeil. Ces cellules présentent également des caractéristiques transcriptomiques uniques.

Figure 1 Les cellules CD8+TSCM augmentent la sensibilité au stress de l'hôte

Afin de suivre la migration in vivo des cellules CD8+ TSCM, l'équipe de recherche a utilisé une technique d'imagerie innovante d'immunomarquage du corps entier, vDISCO. De manière inattendue, elle a découvert que ces cellules n'infiltraient pas directement le cerveau, mais migraient vers l'intestin en suivant l'axe PPBP-CXCR2. Des études mécanistiques ont confirmé que la protéine basique plaquettaire (PPBP), fortement exprimée dans les cellules CD8+ TSCM, se lie à son récepteur CXCR2 et constitue une voie moléculaire clé de la migration cellulaire vers l'intestin. Ce processus migratoire peut être significativement inhibé par l'utilisation de l'inhibiteur de CXCR2 SB265610 ou par l'inhibition de l'expression du gène PPBP.

Figure 2 L'interaction PPBP-CXCR2 induit la migration des cellules CD8+TSCM vers le tractus intestinal

L'intestin est le site principal où les cellules CD8+ TSCM exercent leurs effets pathologiques. Des recherches ont montré que la migration de ces cellules vers le tractus intestinal peut induire une inflammation intestinale, réduire l'abondance de la flore impliquée dans le métabolisme de la tyrosine (notamment Bifidobacterium skadotropi) et, par conséquent, diminuer la production d'acide vanillique (HVA), un métabolite de la flore intestinale. L'HVA, principal métabolite de la dopamine, est significativement réduit dans le plasma et le microbiote intestinal des patients souffrant de dépression. Un apport exogène d'HVA permet d'améliorer efficacement les comportements de type dépressif chez les souris soumises à un stress social chronique.

Figure 3 : Le blocage de CXCR2 a atténué la réduction des taux élevés d'acide oxaloïque dans le cerveau induite par les cellules TSCM CD8+ pathologiques.

Des recherches approfondies sur les mécanismes impliqués indiquent qu'une diminution des taux d'HVA peut induire une neuroinflammation cérébrale, entraînant un dysfonctionnement des astrocytes et une activation excessive de la microglie dans l'hippocampe. Simultanément, cette diminution entraîne une sous-expression de la protéine synaptique SYN1 et du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), perturbant ainsi la plasticité neuronale et déclenchant des comportements de type dépressif. Les inhibiteurs de CXCR2 permettent non seulement de rétablir les taux d'HVA, mais aussi d'atténuer significativement la neuroinflammation et d'améliorer la fonction synaptique, démontrant ainsi un excellent potentiel antidépresseur.

Figure 4 Le blocage de CXCR2 a atténué la neuroinflammation et amélioré les symptômes dépressifs

Points saillants et importance de l'innovation

Cette étude, suivant l'ensemble du processus clinique, fondamental et translationnel, a révélé pour la première fois un mécanisme inédit par lequel les cellules CD8+ TSCM migrent le long de l'axe PPBP-CXCR2 vers le tractus intestinal, inhibant la production d'HVA par le microbiote métabolisant la tyrosine et induisant ainsi une neuroinflammation et une dépression. Elle remet en question la conception traditionnelle selon laquelle « l'infiltration directe de cellules immunitaires dans le cerveau entraîne une dépression ». Elle offre une perspective immunométabolique et croisée totalement nouvelle pour la régulation de la dépression par l'axe intestin-cerveau.

Cette recherche a non seulement identifié les cellules CD8+ TSCM comme biomarqueurs potentiels de la dépression, mais a également mis en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques. Ces résultats fournissent une base théorique et des preuves expérimentales importantes pour le développement de nouveaux antidépresseurs, notamment des méthodes d'intervention pour traiter les dépressions résistantes.