Le 19 novembre 2025, l'équipe de recherche des professeurs Yao Honghong et Han Bing de la faculté de médecine de l'Université du Sud-Est, en collaboration avec l'équipe du professeur Yuan Yonggui de l'hôpital Zhongda affilié à l'Université du Sud-Est, a publié en ligne dans Nature Communications un article intitulé « La migration des cellules CD8+TSCM vers l'intestin via l'axe PPBP-CXCR2 est accrue » (IF : 16,6/Q1). Cet article de recherche porte sur la « susceptibilité de l'hôte au stress par inhibition de l'acide homovanillique dérivé du microbiome intestinal ».Études sur la régulation transfrontalière des sous-ensembles de cellules T CD8⁺ et du microbiote intestinal. Tentative de résoudre le mystère central de l'apparition de la dépression.Cette étude, grâce à l'analyse d'échantillons cliniques, la validation sur un modèle animal et la combinaison de techniques multi-omiques, a révélé pour la première fois de manière exhaustive une nouvelle voie de pathogenèse de la dépression : l'axe « cellules T mémoires de type cellules souches CD8⁺ (cellules CD8⁺ TSCM) – PPBP-CXCR2 – bactéries intestinales – taux élevé d'acide vanillique (HVA) – neuroinflammation ». Elle offre de nouvelles cibles et une base théorique pour un traitement précis de la dépression. Contenu principal et résultatsPremièrement, cette étude a analysé de manière systématique l'effet synergique de l'immunité périphérique et du microbiote intestinal dans la pathogenèse de la dépression, en combinant l'analyse d'échantillons cliniques multicohortes et des expériences animales. L'équipe de recherche a d'abord analysé les cellules immunitaires du sang périphérique de 115 patients souffrant de dépression et de 115 sujets témoins sains. Elle a constaté que la proportion de lymphocytes T dans le sang périphérique des patients dépressifs était significativement augmentée et corrélée positivement à la sévérité des symptômes dépressifs. De plus, grâce à la technologie de séquençage d'ARN unicellulaire (scRNA-seq), les cellules CD8+ TSCM ont été précisément identifiées comme la sous-population immunitaire clé impliquée dans la pathologie dépressive : leur nombre était significativement augmenté chez les patients dépressifs, et leur proportion était étroitement liée à des symptômes cliniques tels que le score de l'échelle de dépression de Hamilton (HAMD-24), le sentiment de désespoir et les troubles du sommeil. Ces cellules présentent également des caractéristiques transcriptomiques uniques.Figure 1 Les cellules CD8+TSCM augmentent la sensibilité au stress de l'hôte Afin de suivre la migration in vivo des cellules CD8+ TSCM, l'équipe de recherche a utilisé une technique d'imagerie innovante d'immunomarquage du corps entier, vDISCO. De manière inattendue, elle a découvert que ces cellules n'infiltraient pas directement le cerveau, mais migraient vers l'intestin en suivant l'axe PPBP-CXCR2. Des études mécanistiques ont confirmé que la protéine basique plaquettaire (PPBP), fortement exprimée dans les cellules CD8+ TSCM, se lie à son récepteur CXCR2 et constitue une voie moléculaire clé de la migration cellulaire vers l'intestin. Ce processus migratoire peut être significativement inhibé par l'utilisation de l'inhibiteur de CXCR2 SB265610 ou par l'inhibition de l'expression du gène PPBP.Figure 2 L'interaction PPBP-CXCR2 induit la migration des cellules CD8+TSCM vers le tractus intestinal L'intestin est le site principal où les cellules CD8+ TSCM exercent leurs effets pathologiques. Des recherches ont montré que la migration de ces cellules vers le tractus intestinal peut induire une inflammation intestinale, réduire l'abondance de la flore impliquée dans le métabolisme de la tyrosine (notamment Bifidobacterium skadotropi) et, par conséquent, diminuer la production d'acide vanillique (HVA), un métabolite de la flore intestinale. L'HVA, principal métabolite de la dopamine, est significativement réduit dans le plasma et le microbiote intestinal des patients souffrant de dépression. Un apport exogène d'HVA permet d'améliorer efficacement les comportements de type dépressif chez les souris soumises à un stress social chronique.Figure 3 : Le blocage de CXCR2 a atténué la réduction des taux élevés d'acide oxaloïque dans le cerveau induite par les cellules TSCM CD8+ pathologiques.Des recherches approfondies sur les mécanismes impliqués indiquent qu'une diminution des taux d'HVA peut induire une neuroinflammation cérébrale, entraînant un dysfonctionnement des astrocytes et une activation excessive de la microglie dans l'hippocampe. Simultanément, cette diminution entraîne une sous-expression de la protéine synaptique SYN1 et du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), perturbant ainsi la plasticité neuronale et déclenchant des comportements de type dépressif. Les inhibiteurs de CXCR2 permettent non seulement de rétablir les taux d'HVA, mais aussi d'atténuer significativement la neuroinflammation et d'améliorer la fonction synaptique, démontrant ainsi un excellent potentiel antidépresseur.Figure 4 Le blocage de CXCR2 a atténué la neuroinflammation et amélioré les symptômes dépressifs Points saillants et importance de l'innovationCette étude, suivant l'ensemble du processus clinique, fondamental et translationnel, a révélé pour la première fois un mécanisme inédit par lequel les cellules CD8+ TSCM migrent le long de l'axe PPBP-CXCR2 vers le tractus intestinal, inhibant la production d'HVA par le microbiote métabolisant la tyrosine et induisant ainsi une neuroinflammation et une dépression. Elle remet en question la conception traditionnelle selon laquelle « l'infiltration directe de cellules immunitaires dans le cerveau entraîne une dépression ». Elle offre une perspective immunométabolique et croisée totalement nouvelle pour la régulation de la dépression par l'axe intestin-cerveau.Cette recherche a non seulement identifié les cellules CD8+ TSCM comme biomarqueurs potentiels de la dépression, mais a également mis en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques. Ces résultats fournissent une base théorique et des preuves expérimentales importantes pour le développement de nouveaux antidépresseurs, notamment des méthodes d'intervention pour traiter les dépressions résistantes. 

Les ARN circulaires (ARNcirc), un type d'ARN non codant, sont générés par des événements de rétro-épissage non canoniques et sont fortement exprimés dans le système nerveux central (SNC). De nombreuses études ont montré leur implication dans de nombreux processus pathologiques et physiologiques.En avril 2024, l'équipe de recherche dirigée par le professeur Yao Honghong de l'Université du Sud-Est a publié un article intitulé « Engagement of N6-methyladenisine methylation of Gng4 mRNA in astrocyte dysfunction regulated by CircHECW2 » dans la revue Acta Pharmaceutica Sinica B (IF = 14,5). Dans cet article, les auteurs ont constaté une augmentation significative du taux d'ARN circulaire HECW2 (circHECW2) dans le plasma de patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM) et dans le modèle murin de stress chronique imprévisible (SCU). Notamment, la régulation négative de circHECW2 pourrait atténuer le dysfonctionnement des astrocytes et les comportements dépressifs induits par le SCU. De plus, il a été démontré que la régulation négative de circHECW2 augmentait l'expression de la méthyltransférase WTAP, entraînant une augmentation de l'expression de Gng4 par m6Une modification qui a fourni des informations fonctionnelles sur la corrélation entre circHECW2 et m6Une méthylation. Ceci indique que circHECW2 pourrait représenter une cible potentielle pour le traitement du trouble dépressif majeur.circHECW2 est régulé à la hausse chez les souris CUS et les patients atteints de dépression majeureIl est à noter que les LPS et les CUS induits les modèles de dépression sont bien documentés dans des études pertinentes dépression. L'auteur une étude précédente a démontré pour la première fois que les niveaux de circHECW2 ont augmenté dans l'hippocampe du LPS traité souris. Ainsi, pour étudier l’implication potentielle de circHECW2 dans la dépression (Fig. 1C et D), l'auteur isolé l'hippocampe et plasma collecté chez des souris CUS. Ensuite, l'auteur a examiné les niveaux de circHECW2 dans le plasma des patients atteints de MDD et des individus témoins sains (HC) et a constaté que les niveaux de circHECW2 étaient nettement augmentés chez les patients atteints de MDD (Fig. 1E). Notamment, notre analyse a révélé une corrélation positive entre les niveaux de circHECW2 et les scores de l'échelle d'évaluation de Hamilton pour la dépression 24 items (HAMD-24) (Fig. 1F), les scores de l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) (Fig. 1G) et les scores de l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAMA) (Fig. 1H). De plus, grâce à une analyse de régression linéaire, l'auteur a découvert que les patients atteints de dépression majeure avec des niveaux d'expression de circHECW2 élevés et des scores élevés au questionnaire sur les traumatismes infantiles (CTQ) présentaient des symptômes de dépression plus graves (Fig. 1J). Pour évaluer la capacité prédictive des niveaux de circHECW2 pour les résultats du MDD, l'auteur a examiné les changements du niveau de circHECW2 deux semaines après le traitement dans le plasma des patients atteints de MDD et a constaté que le niveau de circHECW2 avait diminué 2 semaines après le traitement dans le plasma des patients atteints de MDD (Fig. 1K).La régulation négative de circHECW2 améliore les comportements induits par le CUSAprès une microinjection pendant 2 semaines, l'auteur a examiné l'efficacité de la transduction lentivirale et a constaté que l'expression de circHECW2 était diminuée chez les souris injectées avec shRNA-circHECW2 (Fig. 2C). Des tests comportementaux, dont le test de préférence au saccharose (SPT), le test de nage forcée (FST) et le test de suspension de la queue (TST), ont été utilisés pour évaluer l'effet de circHECW2. La préférence pour le saccharose des souris traitées par CUS a diminué, signe d'anhédonie. Fait encourageant, ce déficit a été significativement atténué par la régulation négative de l'expression de circHECW2 (Fig. 2D). Dans les deux études FST et TST, le temps d'immobilité a été considérablement prolongé chez les souris CUS, et ces effets ont été nettement améliorés chez les souris injectées avec shRNA-circHECW2 (Fig. 2E et F).Rôle de circHECW2 sur le dysfonctionnement des astrocytes dans l'hippocampe des souris CUSPar la suite, l’auteur a étudié le mécanisme cellulaire par lequel circHECW2 affecte la récupération fonctionnelle après CUS. Pour évaluer plus en détail les types de cellules dans lesquels l'expression de circHECW2 est régulée à la hausse, l'auteur a détecté l'expression de circHECW2 dans les astrocytes, la microglie, les neurones et les cellules endothéliales du cerveau des souris CUS (Fig. 3A). Les résultats ont révélé une régulation positive significative de circHECW2 dérivé des astrocytes dans le CUS par rapport à circHECW2 dérivé des cellules microgliales, neuronales ou endothéliales (Fig. 3B). De plus, la coloration par hybridation in situ en fluorescence a indiqué que circHECW2 était abondant dans les astrocytes (Fig. 3C). De plus, le traitement par shRNA-circHECW2 a significativement atténué la diminution de l'expression de GFAP observée chez les souris CUS (Fig. 3D et E). L'auteur a ensuite détecté la fonction de shRNA-circHECW2 sur l'astrocyte.’morphologie à l'aide de GFAP et de reconstruction 3D (Fig. 3F). L'analyse de Sholl a indiqué que le dysfonctionnement des astrocytes était induit par le CUS, comme en témoigne une réduction du nombre de branches, de la longueur et du volume des astrocytes. Il est important de noter que ces déficits ont été nettement améliorés par le traitement par shRNA-circHECW2 (Fig. 3GeI). Pris ensemble, ces résultats suggèrent que la régulation anormale de circHECW2 dans les astrocytes pourrait représenter un événement moléculaire critique dans la progression de la dépression.circHECW2 inhibe m6Une méthylation par régulation négative du WTAPÉtant donné le rôle potentiel de m6Une méthylation dans MDD et la régulation mutuelle entre les circRNAs et m6Une méthylation, nous avons lancé une enquête pour déterminer si le circRNA’Le rôle régulateur de s dans les processus pathologiques de la dépression, en particulier dans les mécanismes médiés par les astrocytes, implique des modifications de m6A. Le CUS a entraîné une diminution des niveaux de m6A dans l'hippocampe, un effet qui a été significativement atténué par le shRNAcircHECW2, indiquant une régulation de circHECW2 sur m6Une méthylation (Fig. 4A). Nous avons ensuite mesuré l'expression des enzymes modificatrices de m6A ci-dessus dans les modèles de souris CUS à la fois dans les niveaux d'ARNm et de protéines, et avons constaté que seul le niveau de protéines de WTAP était réduit dans l'hippocampe des souris CUS (Fig. 4B). Par la suite, nous avons utilisé des astrocytes primaires de souris transduits avec un lentivirus shRNA-circHECW2 ou un plasmide surexprimé par circHECW2 pour des investigations plus poussées (Fig. 4C et D). L'expression de WTAP a été significativement augmentée dans les cellules traitées par shRNA-circHECW2 (Fig. 4E), tandis que l'analyse Western blot a indiqué que circHECW2 n'a pas modifié les niveaux de METTL3, METTL14, FTO et ALKBH5, suggérant une association spécifique entre circHECW2 et WTAP. Pour confirmer ces résultats, les astrocytes primaires ont été transduits avec le plasmide circHECW2 surexprimé par circHECW2 et le WTAP a été significativement diminué dans les astrocytes (Fig. 4F). Ensuite, un test de pulldown a été utilisé pour explorer l'interaction entre circHECW2 et WTAP, et circHECW2 a montré une affinité plus forte pour WTAP (Fig. 4G). De plus, des expériences in vivo ont démontré que le shRNA-circHECW2 améliorait significativement la diminution de Expression de WTAP induite par le modèle CUS (Fig. 4H). Afin d'explorer les raisons de la diminution de WTAP après CUS, nous avons utilisé l'immunoprécipitation pour détecter l'ubiquitination. Le taux d'ubiquitination lié à la lysine 48 (Ub-K48) de WTAP a été significativement diminué par l'inactivation de circHECW2 dans le modèle CUS (Fig. 4I).Ensuite, nous avons étudié l’effet de circHECW2 et WTAP sur la survie des astrocytes. La corticostérone a été utilisée pour simuler la dépression in vitro. Les astrocytes transduits avec shRNAcircHECW2 ont montré une amélioration de la viabilité réduite induite par la corticostérone (Fig. 4J). En revanche, la réduction de l'expression de WTAP a significativement aggravé la diminution de la viabilité des astrocytes traités par corticostérone (Fig. 4K). De plus, la diminution de la viabilité des astrocytes due à l'ARNsi de WTAP a été améliorée par l'ARNsh-circHECW2, ce qui indique une relation étroite entre circHECW2 et WTAP (Fig. 4L). De plus, nous avons construit un virus knockdown (KD) AAVGFAP-WATP spécifique des astrocytes cérébraux. Trois semaines après la microinjection d'AAV-GFAP-WATP KD et de lentivirus shRNAcircHECW2 dans l'hippocampe, les souris ont été soumises à une exposition au CUS ou à un contrôle. Des expériences comportementales, notamment SPT, FST et TST, ont été examinées après quatre semaines d'exposition au CUS.WTAP régule m6Une modification de l'ARNm de Gng4 dans la dépressionPour rechercher la molécule potentielle en aval qui a participé à la souris CUS, l'auteur a publié une détection à l'échelle du transcriptome de m6Une modification de l'hippocampe de la souris CUS a été observée lors d'une étude précédente. L'analyse des processus biologiques de l'ontologie génétique (GO-BP) a montré que les gènes sous-exprimés étaient enrichis en termes génétiques associés au processus cellulaire. La région de l'ARNm avec m altéré6Une modification (gènes régulés à la baisse) (Fig. 5B). Ensuite, une analyse RNA-seq a été réalisée dans l'hippocampe du modèle murin CUS. Nous avons identifié 288 gènes différentiellement exprimés lors de l'analyse RNA-seq (valeur de p ajustée selon Cuffdiff).

Les vésicules extracellulaires (VE) sont des structures vésiculaires membranaires (40-100 nm) libérées par les cellules. Grâce à leur faible immunogénicité, leur biodégradabilité, leur faible toxicité et leur capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique, les VE sont devenues des vecteurs prometteurs de médicaments dans les domaines de l'immunothérapie, de la médecine régénérative, etc., et se sont imposées comme un vecteur pour de nouveaux systèmes d'administration de médicaments.L'ARN circulaire DYM (circDYM) est dérivé des exons 4, 5 et 6 du gène DYM. Il peut agir comme une « éponge » pour le miARN 9, l'adsorbant et l'inhibant, jouant ainsi un rôle régulateur. En 2018, l'équipe de recherche dirigée par Yao Honghong du Département de pharmacologie de la Faculté de médecine de l'Université du Sud-Est a découvert que la surexpression de circDYM dans la région hippocampique pouvait inhiber l'activité du miRNA 9, réduisant ainsi l'activation des cellules microgliales et atténuant les comportements de type dépressif.Le 13 janvier 2022, sur la base des résultats de recherche mentionnés ci-dessus, l'équipe de recherche dirigée par Yao Honghong a construit des vésicules extracellulaires ciblant le système nerveux central et encapsulant le circDYM (RVG-circDYM-EV), ce qui a permis de soulager efficacement les troubles du comportement de type dépressif causés par le stress chronique. Ils ont réussi à transformer l'ARN circulaire en un médicament à base d'acide nucléique.En 2011, une nouvelle méthode d'administration ciblée d'ARNsi par exosomes a été développée. La protéine membranaire de surface des exosomes, lamp2b, a été modifiée et fusionnée avec la glycoprotéine du virus de la rage (RVG) spécifique des neurones pour former des exosomes avec la protéine de fusion RVG-lamp2b. Par électroporation, l'ARN interférent exogène à chaîne courte a pu pénétrer dans les exosomes. Le RVG à la surface des exosomes se lie au récepteur de l'acétylcholine pour libérer spécifiquement l'ARN interférent à chaîne courte dans les neurones, diminuant ainsi significativement l'expression de BACE1, une protéine liée à la maladie d'Alzheimer.Par une méthode similaire, les chercheurs ont construit le système RVG-circDYM-EVs. En utilisant des exosomes comme vecteurs, ils ont obtenu la surexpression de circDYM en ciblant le récepteur nicotinique de l'acétylcholine (Figure 1). Deux heures après l'injection de 200 μAprès l'ajout de RVG-circDYM-EV, ce système exosomal a commencé à s'enrichir dans le foie, les reins, le cœur, la rate, le cerveau et d'autres parties des souris (figure 2). Parmi ces dernières, le foie présentait l'enrichissement et l'expression les plus élevés. Au fil du temps, la teneur en exosomes a progressivement diminué.De plus, les exosomes RVG-circDYM-EV peuvent être spécifiquement exprimés sur la microglie, les neurones et les astrocytes de la région hippocampique. Cela indique que les exosomes surexprimant circDYM ciblant le récepteur nicotinique de l'acétylcholine peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et pénétrer dans le cerveau de la souris, et sont répartis uniformément.Des expériences cellulaires in vitro ont révélé que les RVG - circDYM - EVs pouvaient réduire l'activation de la microglie induite par le lipopolysaccharide : les expressions de iNOS, IL - 6, IL - 1β et MCP-1 ont diminué. Par la suite, après injection dans la veine caudale de 100, 200, 300 et 400 μg de RVG - circDYM - EVs à des souris présentant un comportement de type dépression causé par un stress chronique, les 200, 300 et 400 μLes groupes de dose g pourraient améliorer de manière significative le comportement de type dépressif des souris (Figure 3).Afin d'explorer plus en détail le mécanisme moléculaire par lequel les RVG-circDYM-EV régulent l'activité de la microglie, les chercheurs ont découvert, grâce au séquençage d'une seule cellule, que le facteur de transcription TATA-box binding protein-associated factor 1 (TAF1) pouvait réguler plus de 10 gènes différentiellement exprimés et interagir avec circDYM, en se localisant dans le cytoplasme de la microglie. Des expériences in vitro ont montré que la surexpression de TAF1 favorisait l'expression de Trpm6 et Cyp39a1, et que la surexpression de circDYM pouvait inhiber cet effet promoteur.Le lipopolysaccharide pourrait favoriser la liaison de TAF1 aux promoteurs de Trpm6 et Cyp39a1, et l'inactivation de Trpm6 ou de Cyp39a1 pourrait bloquer l'augmentation des taux d'iNOS induite par le lipopolysaccharide. Ces expériences moléculaires ont indiqué que circDYM pouvait réguler directement l'activation de la microglie par TAF1.Le stress chronique pourrait entraîner une diminution de l'expression des protéines des jonctions serrées dans la région hippocampique, une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et, à terme, l'infiltration de cellules immunitaires périphériques telles que les lymphocytes T CD4+, les lymphocytes T CD8+ et les lymphocytes B B220+ dans le parenchyme cérébral. Le traitement par RVG-circDYM-EVs pourrait partiellement réparer la barrière hémato-encéphalique et réduire l'infiltration de cellules immunitaires périphériques.Il est rapporté que les RVG - circDYM - EV développés dans cet article ont fait l'objet d'une demande de brevet le 13 février 2020. Le nom de la demande est : Exosomes avec surexpression ciblée du récepteur nicotinique de l'acétylcholine de circDYM et leurs méthodes de préparation et applications.

Le 21 avril 2025, la réunion inaugurale et la première réunion de travail du Comité professionnel de gestion de la santé universitaire du 9e Conseil de l'Association de gestion des soins de santé publique de Shanghai se sont tenues en grande pompe à l'Université Jiao Tong de Shanghai (branche Xuhui, https://en.sjtu.edu.cn/). Nanjing Healed Gene Biotechnology Co., Ltd. (ci-après dénommée Healed Gene), en tant qu'entreprise axée sur le traitement de précision dans le domaine mental, a été invitée à assister à la réunion et à discuter du séminaire sur la santé mentale des étudiants universitaires avec des experts en gestion de la santé de l'Université de Shanghai.   Lors de la session de formation de cette conférence, le thème central était « Programme de développement de la santé mentale des étudiants universitaires ». Le kit de détection CircRNA RT-PCR proposé par Healed Gene a été présenté et discuté en détail. À l'heure où les problèmes de santé mentale des étudiants universitaires sont de plus en plus prisés, le test de biomarqueurs objectifs de Healed Gene peut contribuer à un diagnostic plus objectif de la dépression et à réduire les erreurs et les diagnostics manqués. Lorsque les symptômes ne sont pas évidents, les biomarqueurs permettent de détecter les problèmes plus tôt et d'intervenir à temps.   Le kit de détection CircRNA RT-PCR de Healed Gene peut être testé à partir d'échantillons non invasifs tels que la salive, ce qui réduit considérablement la charge psychologique et l'inconfort physique des sujets. Accessible, il est disponible via des distributeurs automatiques sur le campus et des plateformes de commerce électronique, et les étudiants peuvent passer commande eux-mêmes, ce qui protège efficacement leur vie privée. Cette solution innovante a été saluée par les experts présents. Ils ont déclaré que le kit de détection CircRNA RT-PCR de Healed Gene offre une solution nouvelle, efficace et réalisable pour le dépistage de la santé mentale des étudiants universitaires, et améliore l'objectivité et la scientificité de l'identification du risque de dépression. Il devrait être largement utilisé dans les enquêtes de santé mentale des étudiants universitaires à l'avenir, aidant ainsi les universités à identifier rapidement les groupes potentiellement à risque de dépression et à préserver la santé mentale des étudiants.   Healed Gene a toujours adhéré au principe de l'innovation technologique, moteur des progrès en matière de diagnostic et de traitement, et s'engage à développer des solutions de tests mentaux plus précises, plus pratiques et plus humaines. La reconnaissance obtenue lors de la conférence fondatrice du Comité professionnel de gestion de la santé des collèges et universités témoigne de nos efforts passés et nous motive à aller de l'avant.   À l'avenir, Healed Gene continuera d'augmenter ses investissements dans la recherche et le développement, d'optimiser en permanence les performances des produits et de travailler en étroite collaboration avec les départements de gestion de la santé des universités et les institutions connexes pour contribuer à la santé mentale des étudiants, afin que la lumière de la science et de la technologie puisse éclairer chaque cœur ayant besoin de soins.