On November 19, 2025, the research group of Professors Yao Honghong and Han Bing from the School of Medicine of Southeast University, in collaboration with the team of Professor Yuan Yonggui from Zhongda Hospital Affiliated to Southeast University, The title "Migration of CD8+TSCM cells into intestine via PPBP-CXCR2 axis increases" was published online in Nature Communications with an IF of 16.6/Q1 The research article "host stress susceptibility by inhibiting gut microbiome-derived homovanillic acid" focuses on the cross-border regulation of CD8⁺T cell subsets and gut microbiota Attempt to solve the core mystery of the onset of depression. This study, through clinical sample analysis, animal model verification and the combination of multi-omics techniques, has for the first time comprehensively revealed a new pathway for the pathogenesis of depression that is "CD8⁺ stem cell-like memory T cells (CD8⁺ TSCM cells) -PPBP-CXCR2 axis - gut bacteria - high vanillic acid (HVA) - neuroinflammation". It provides brand-new targets and theoretical basis for the precise treatment of depression.   Main content & Results Firstly, this study systematically analyzed the synergistic effect of peripheral immunity and gut microbiota in the pathogenesis of depression through a combination of multi-cohort clinical sample analysis and animal experiments. The research team first analyzed the peripheral blood immune cells of 115 patients with depression and 115 healthy controls, and found that the proportion of T cells in the peripheral blood of patients with depression was significantly increased and positively correlated with the severity of depressive symptoms. Further, through single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) technology, CD8+ TSCM cells were precisely identified as the key immune subpopulation driving depressive pathology - the number of these cells significantly increased in patients with depression, and their proportion was closely related to clinical symptoms such as Hamilton Depression Scale (HAMD-24) score, sense of hopelessness, and sleep disorders. And it has unique transcriptome characteristics. Figure 1 CD8+TSCM cells enhance the host's stress susceptibility   Subsequently, to track the in vivo migration trajectory of CD8+ TSCM cells, the research team employed an innovative vDISCO whole-body immune labeling imaging technique and unexpectedly discovered that these cells did not directly infiltrate the brain but instead migrated directionally to the intestine along the PPBP-CXCR2 axis. Mechanism studies have confirmed that platelet basic protein (PPBP), which is highly expressed in CD8+ TSCM cells, binds to its receptor CXCR2 and is a key molecular pathway mediating cell migration to the intestine. This migration process can be significantly blocked through intervention with CXCR2 inhibitor SB265610 or PPBP gene silencing. Figure 2 The PPBP-CXCR2 interaction mediates the migration of CD8+TSCM cells to the intestinal tract   The intestine is the core site where CD8+ TSCM cells exert their pathological effects. Research has found that CD8+ TSCM cells migrating to the intestinal tract can cause intestinal inflammation, reduce the abundance of tyrosine metabolization-related flora (especially Bifidobacterium skadotropi), and thereby lead to a decrease in the production of high vanillic acid (HVA), a metabolic product of the intestinal flora. HVA, as the main metabolite of dopamine, is significantly reduced in the plasma and gut microbiota of patients with depression. Exogenous supplementation of HVA can effectively improve depressive-like behaviors in mice with chronic social frustration stress (CSDS). Figure 3 CXCR2 blockade alleviated the reduction of high oxaloic acid levels in the brain induced by pathological CD8+ TSCM cells Further mechanism exploration indicates that a decline in HVA levels can induce neuroinflammation in the brain, leading to abnormal function of astrocytes and excessive activation of microglia in the hippocampus. At the same time, it down-regulates the expression of synaptic associated protein (SYN1) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF), ultimately disrupting neuronal plasticity and triggering depressive-like behaviors. CXCR2 inhibitors not only restore HVA levels but also significantly alleviate neuroinflammation and improve synaptic function, demonstrating excellent antidepressant potential. Figure 4 CXCR2 blockade alleviated neuroinflammation and improved depressive symptoms   Innovation highlights & significance This study, through the complete chain of clinical - basic - translational, has for the first time revealed a brand-new mechanism by which CD8+ TSCM cells migrate along the PPBP-CXCR2 axis to the intestinal tract, inhibiting the generation of HVA by tyrosine-metabolizing microbiota, and thereby inducing neuroinflammation and depression. It has broken the traditional understanding that "direct infiltration of immune cells into the brain leads to depression". It provides a brand-new immune-metabolic cross-perspective for the regulation of depression by the gut-brain axis. The research not only identified CD8+ TSCM cells as potential biomarkers of depression, but also provided multiple brand-new targets for the treatment of depression. These findings provide an important theoretical basis and experimental evidence for the development of new antidepressant drugs, especially intervention methods for treating resistant depression.  

Les ARN circulaires (ARNcirc), un type d'ARN non codant, sont générés par des événements de rétro-épissage non canoniques et sont fortement exprimés dans le système nerveux central (SNC). De nombreuses études ont montré leur implication dans de nombreux processus pathologiques et physiologiques.En avril 2024, l'équipe de recherche dirigée par le professeur Yao Honghong de l'Université du Sud-Est a publié un article intitulé « Engagement of N6-methyladenisine methylation of Gng4 mRNA in astrocyte dysfunction regulated by CircHECW2 » dans la revue Acta Pharmaceutica Sinica B (IF = 14,5). Dans cet article, les auteurs ont constaté une augmentation significative du taux d'ARN circulaire HECW2 (circHECW2) dans le plasma de patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM) et dans le modèle murin de stress chronique imprévisible (SCU). Notamment, la régulation négative de circHECW2 pourrait atténuer le dysfonctionnement des astrocytes et les comportements dépressifs induits par le SCU. De plus, il a été démontré que la régulation négative de circHECW2 augmentait l'expression de la méthyltransférase WTAP, entraînant une augmentation de l'expression de Gng4 par m6Une modification qui a fourni des informations fonctionnelles sur la corrélation entre circHECW2 et m6Une méthylation. Ceci indique que circHECW2 pourrait représenter une cible potentielle pour le traitement du trouble dépressif majeur.circHECW2 est régulé à la hausse chez les souris CUS et les patients atteints de dépression majeureIl est à noter que les LPS et les CUS induits les modèles de dépression sont bien documentés dans des études pertinentes dépression. L'auteur une étude précédente a démontré pour la première fois que les niveaux de circHECW2 ont augmenté dans l'hippocampe du LPS traité souris. Ainsi, pour étudier l’implication potentielle de circHECW2 dans la dépression (Fig. 1C et D), l'auteur isolé l'hippocampe et plasma collecté chez des souris CUS. Ensuite, l'auteur a examiné les niveaux de circHECW2 dans le plasma des patients atteints de MDD et des individus témoins sains (HC) et a constaté que les niveaux de circHECW2 étaient nettement augmentés chez les patients atteints de MDD (Fig. 1E). Notamment, notre analyse a révélé une corrélation positive entre les niveaux de circHECW2 et les scores de l'échelle d'évaluation de Hamilton pour la dépression 24 items (HAMD-24) (Fig. 1F), les scores de l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) (Fig. 1G) et les scores de l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAMA) (Fig. 1H). De plus, grâce à une analyse de régression linéaire, l'auteur a découvert que les patients atteints de dépression majeure avec des niveaux d'expression de circHECW2 élevés et des scores élevés au questionnaire sur les traumatismes infantiles (CTQ) présentaient des symptômes de dépression plus graves (Fig. 1J). Pour évaluer la capacité prédictive des niveaux de circHECW2 pour les résultats du MDD, l'auteur a examiné les changements du niveau de circHECW2 deux semaines après le traitement dans le plasma des patients atteints de MDD et a constaté que le niveau de circHECW2 avait diminué 2 semaines après le traitement dans le plasma des patients atteints de MDD (Fig. 1K).La régulation négative de circHECW2 améliore les comportements induits par le CUSAprès une microinjection pendant 2 semaines, l'auteur a examiné l'efficacité de la transduction lentivirale et a constaté que l'expression de circHECW2 était diminuée chez les souris injectées avec shRNA-circHECW2 (Fig. 2C). Des tests comportementaux, dont le test de préférence au saccharose (SPT), le test de nage forcée (FST) et le test de suspension de la queue (TST), ont été utilisés pour évaluer l'effet de circHECW2. La préférence pour le saccharose des souris traitées par CUS a diminué, signe d'anhédonie. Fait encourageant, ce déficit a été significativement atténué par la régulation négative de l'expression de circHECW2 (Fig. 2D). Dans les deux études FST et TST, le temps d'immobilité a été considérablement prolongé chez les souris CUS, et ces effets ont été nettement améliorés chez les souris injectées avec shRNA-circHECW2 (Fig. 2E et F).Rôle de circHECW2 sur le dysfonctionnement des astrocytes dans l'hippocampe des souris CUSPar la suite, l’auteur a étudié le mécanisme cellulaire par lequel circHECW2 affecte la récupération fonctionnelle après CUS. Pour évaluer plus en détail les types de cellules dans lesquels l'expression de circHECW2 est régulée à la hausse, l'auteur a détecté l'expression de circHECW2 dans les astrocytes, la microglie, les neurones et les cellules endothéliales du cerveau des souris CUS (Fig. 3A). Les résultats ont révélé une régulation positive significative de circHECW2 dérivé des astrocytes dans le CUS par rapport à circHECW2 dérivé des cellules microgliales, neuronales ou endothéliales (Fig. 3B). De plus, la coloration par hybridation in situ en fluorescence a indiqué que circHECW2 était abondant dans les astrocytes (Fig. 3C). De plus, le traitement par shRNA-circHECW2 a significativement atténué la diminution de l'expression de GFAP observée chez les souris CUS (Fig. 3D et E). L'auteur a ensuite détecté la fonction de shRNA-circHECW2 sur l'astrocyte.’morphologie à l'aide de GFAP et de reconstruction 3D (Fig. 3F). L'analyse de Sholl a indiqué que le dysfonctionnement des astrocytes était induit par le CUS, comme en témoigne une réduction du nombre de branches, de la longueur et du volume des astrocytes. Il est important de noter que ces déficits ont été nettement améliorés par le traitement par shRNA-circHECW2 (Fig. 3GeI). Pris ensemble, ces résultats suggèrent que la régulation anormale de circHECW2 dans les astrocytes pourrait représenter un événement moléculaire critique dans la progression de la dépression.circHECW2 inhibe m6Une méthylation par régulation négative du WTAPÉtant donné le rôle potentiel de m6Une méthylation dans MDD et la régulation mutuelle entre les circRNAs et m6Une méthylation, nous avons lancé une enquête pour déterminer si le circRNA’Le rôle régulateur de s dans les processus pathologiques de la dépression, en particulier dans les mécanismes médiés par les astrocytes, implique des modifications de m6A. Le CUS a entraîné une diminution des niveaux de m6A dans l'hippocampe, un effet qui a été significativement atténué par le shRNAcircHECW2, indiquant une régulation de circHECW2 sur m6Une méthylation (Fig. 4A). Nous avons ensuite mesuré l'expression des enzymes modificatrices de m6A ci-dessus dans les modèles de souris CUS à la fois dans les niveaux d'ARNm et de protéines, et avons constaté que seul le niveau de protéines de WTAP était réduit dans l'hippocampe des souris CUS (Fig. 4B). Par la suite, nous avons utilisé des astrocytes primaires de souris transduits avec un lentivirus shRNA-circHECW2 ou un plasmide surexprimé par circHECW2 pour des investigations plus poussées (Fig. 4C et D). L'expression de WTAP a été significativement augmentée dans les cellules traitées par shRNA-circHECW2 (Fig. 4E), tandis que l'analyse Western blot a indiqué que circHECW2 n'a pas modifié les niveaux de METTL3, METTL14, FTO et ALKBH5, suggérant une association spécifique entre circHECW2 et WTAP. Pour confirmer ces résultats, les astrocytes primaires ont été transduits avec le plasmide circHECW2 surexprimé par circHECW2 et le WTAP a été significativement diminué dans les astrocytes (Fig. 4F). Ensuite, un test de pulldown a été utilisé pour explorer l'interaction entre circHECW2 et WTAP, et circHECW2 a montré une affinité plus forte pour WTAP (Fig. 4G). De plus, des expériences in vivo ont démontré que le shRNA-circHECW2 améliorait significativement la diminution de Expression de WTAP induite par le modèle CUS (Fig. 4H). Afin d'explorer les raisons de la diminution de WTAP après CUS, nous avons utilisé l'immunoprécipitation pour détecter l'ubiquitination. Le taux d'ubiquitination lié à la lysine 48 (Ub-K48) de WTAP a été significativement diminué par l'inactivation de circHECW2 dans le modèle CUS (Fig. 4I).Ensuite, nous avons étudié l’effet de circHECW2 et WTAP sur la survie des astrocytes. La corticostérone a été utilisée pour simuler la dépression in vitro. Les astrocytes transduits avec shRNAcircHECW2 ont montré une amélioration de la viabilité réduite induite par la corticostérone (Fig. 4J). En revanche, la réduction de l'expression de WTAP a significativement aggravé la diminution de la viabilité des astrocytes traités par corticostérone (Fig. 4K). De plus, la diminution de la viabilité des astrocytes due à l'ARNsi de WTAP a été améliorée par l'ARNsh-circHECW2, ce qui indique une relation étroite entre circHECW2 et WTAP (Fig. 4L). De plus, nous avons construit un virus knockdown (KD) AAVGFAP-WATP spécifique des astrocytes cérébraux. Trois semaines après la microinjection d'AAV-GFAP-WATP KD et de lentivirus shRNAcircHECW2 dans l'hippocampe, les souris ont été soumises à une exposition au CUS ou à un contrôle. Des expériences comportementales, notamment SPT, FST et TST, ont été examinées après quatre semaines d'exposition au CUS.WTAP régule m6Une modification de l'ARNm de Gng4 dans la dépressionPour rechercher la molécule potentielle en aval qui a participé à la souris CUS, l'auteur a publié une détection à l'échelle du transcriptome de m6Une modification de l'hippocampe de la souris CUS a été observée lors d'une étude précédente. L'analyse des processus biologiques de l'ontologie génétique (GO-BP) a montré que les gènes sous-exprimés étaient enrichis en termes génétiques associés au processus cellulaire. La région de l'ARNm avec m altéré6Une modification (gènes régulés à la baisse) (Fig. 5B). Ensuite, une analyse RNA-seq a été réalisée dans l'hippocampe du modèle murin CUS. Nous avons identifié 288 gènes différentiellement exprimés lors de l'analyse RNA-seq (valeur de p ajustée selon Cuffdiff).

Les vésicules extracellulaires (VE) sont des structures vésiculaires membranaires (40-100 nm) libérées par les cellules. Grâce à leur faible immunogénicité, leur biodégradabilité, leur faible toxicité et leur capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique, les VE sont devenues des vecteurs prometteurs de médicaments dans les domaines de l'immunothérapie, de la médecine régénérative, etc., et se sont imposées comme un vecteur pour de nouveaux systèmes d'administration de médicaments.L'ARN circulaire DYM (circDYM) est dérivé des exons 4, 5 et 6 du gène DYM. Il peut agir comme une « éponge » pour le miARN 9, l'adsorbant et l'inhibant, jouant ainsi un rôle régulateur. En 2018, l'équipe de recherche dirigée par Yao Honghong du Département de pharmacologie de la Faculté de médecine de l'Université du Sud-Est a découvert que la surexpression de circDYM dans la région hippocampique pouvait inhiber l'activité du miRNA 9, réduisant ainsi l'activation des cellules microgliales et atténuant les comportements de type dépressif.Le 13 janvier 2022, sur la base des résultats de recherche mentionnés ci-dessus, l'équipe de recherche dirigée par Yao Honghong a construit des vésicules extracellulaires ciblant le système nerveux central et encapsulant le circDYM (RVG-circDYM-EV), ce qui a permis de soulager efficacement les troubles du comportement de type dépressif causés par le stress chronique. Ils ont réussi à transformer l'ARN circulaire en un médicament à base d'acide nucléique.En 2011, une nouvelle méthode d'administration ciblée d'ARNsi par exosomes a été développée. La protéine membranaire de surface des exosomes, lamp2b, a été modifiée et fusionnée avec la glycoprotéine du virus de la rage (RVG) spécifique des neurones pour former des exosomes avec la protéine de fusion RVG-lamp2b. Par électroporation, l'ARN interférent exogène à chaîne courte a pu pénétrer dans les exosomes. Le RVG à la surface des exosomes se lie au récepteur de l'acétylcholine pour libérer spécifiquement l'ARN interférent à chaîne courte dans les neurones, diminuant ainsi significativement l'expression de BACE1, une protéine liée à la maladie d'Alzheimer.Par une méthode similaire, les chercheurs ont construit le système RVG-circDYM-EVs. En utilisant des exosomes comme vecteurs, ils ont obtenu la surexpression de circDYM en ciblant le récepteur nicotinique de l'acétylcholine (Figure 1). Deux heures après l'injection de 200 μAprès l'ajout de RVG-circDYM-EV, ce système exosomal a commencé à s'enrichir dans le foie, les reins, le cœur, la rate, le cerveau et d'autres parties des souris (figure 2). Parmi ces dernières, le foie présentait l'enrichissement et l'expression les plus élevés. Au fil du temps, la teneur en exosomes a progressivement diminué.De plus, les exosomes RVG-circDYM-EV peuvent être spécifiquement exprimés sur la microglie, les neurones et les astrocytes de la région hippocampique. Cela indique que les exosomes surexprimant circDYM ciblant le récepteur nicotinique de l'acétylcholine peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et pénétrer dans le cerveau de la souris, et sont répartis uniformément.Des expériences cellulaires in vitro ont révélé que les RVG - circDYM - EVs pouvaient réduire l'activation de la microglie induite par le lipopolysaccharide : les expressions de iNOS, IL - 6, IL - 1β et MCP-1 ont diminué. Par la suite, après injection dans la veine caudale de 100, 200, 300 et 400 μg de RVG - circDYM - EVs à des souris présentant un comportement de type dépression causé par un stress chronique, les 200, 300 et 400 μLes groupes de dose g pourraient améliorer de manière significative le comportement de type dépressif des souris (Figure 3).Afin d'explorer plus en détail le mécanisme moléculaire par lequel les RVG-circDYM-EV régulent l'activité de la microglie, les chercheurs ont découvert, grâce au séquençage d'une seule cellule, que le facteur de transcription TATA-box binding protein-associated factor 1 (TAF1) pouvait réguler plus de 10 gènes différentiellement exprimés et interagir avec circDYM, en se localisant dans le cytoplasme de la microglie. Des expériences in vitro ont montré que la surexpression de TAF1 favorisait l'expression de Trpm6 et Cyp39a1, et que la surexpression de circDYM pouvait inhiber cet effet promoteur.Le lipopolysaccharide pourrait favoriser la liaison de TAF1 aux promoteurs de Trpm6 et Cyp39a1, et l'inactivation de Trpm6 ou de Cyp39a1 pourrait bloquer l'augmentation des taux d'iNOS induite par le lipopolysaccharide. Ces expériences moléculaires ont indiqué que circDYM pouvait réguler directement l'activation de la microglie par TAF1.Le stress chronique pourrait entraîner une diminution de l'expression des protéines des jonctions serrées dans la région hippocampique, une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et, à terme, l'infiltration de cellules immunitaires périphériques telles que les lymphocytes T CD4+, les lymphocytes T CD8+ et les lymphocytes B B220+ dans le parenchyme cérébral. Le traitement par RVG-circDYM-EVs pourrait partiellement réparer la barrière hémato-encéphalique et réduire l'infiltration de cellules immunitaires périphériques.Il est rapporté que les RVG - circDYM - EV développés dans cet article ont fait l'objet d'une demande de brevet le 13 février 2020. Le nom de la demande est : Exosomes avec surexpression ciblée du récepteur nicotinique de l'acétylcholine de circDYM et leurs méthodes de préparation et applications.

Le 21 avril 2025, la réunion inaugurale et la première réunion de travail du Comité professionnel de gestion de la santé universitaire du 9e Conseil de l'Association de gestion des soins de santé publique de Shanghai se sont tenues en grande pompe à l'Université Jiao Tong de Shanghai (branche Xuhui, https://en.sjtu.edu.cn/). Nanjing Healed Gene Biotechnology Co., Ltd. (ci-après dénommée Healed Gene), en tant qu'entreprise axée sur le traitement de précision dans le domaine mental, a été invitée à assister à la réunion et à discuter du séminaire sur la santé mentale des étudiants universitaires avec des experts en gestion de la santé de l'Université de Shanghai.   Lors de la session de formation de cette conférence, le thème central était « Programme de développement de la santé mentale des étudiants universitaires ». Le kit de détection CircRNA RT-PCR proposé par Healed Gene a été présenté et discuté en détail. À l'heure où les problèmes de santé mentale des étudiants universitaires sont de plus en plus prisés, le test de biomarqueurs objectifs de Healed Gene peut contribuer à un diagnostic plus objectif de la dépression et à réduire les erreurs et les diagnostics manqués. Lorsque les symptômes ne sont pas évidents, les biomarqueurs permettent de détecter les problèmes plus tôt et d'intervenir à temps.   Le kit de détection CircRNA RT-PCR de Healed Gene peut être testé à partir d'échantillons non invasifs tels que la salive, ce qui réduit considérablement la charge psychologique et l'inconfort physique des sujets. Accessible, il est disponible via des distributeurs automatiques sur le campus et des plateformes de commerce électronique, et les étudiants peuvent passer commande eux-mêmes, ce qui protège efficacement leur vie privée. Cette solution innovante a été saluée par les experts présents. Ils ont déclaré que le kit de détection CircRNA RT-PCR de Healed Gene offre une solution nouvelle, efficace et réalisable pour le dépistage de la santé mentale des étudiants universitaires, et améliore l'objectivité et la scientificité de l'identification du risque de dépression. Il devrait être largement utilisé dans les enquêtes de santé mentale des étudiants universitaires à l'avenir, aidant ainsi les universités à identifier rapidement les groupes potentiellement à risque de dépression et à préserver la santé mentale des étudiants.   Healed Gene a toujours adhéré au principe de l'innovation technologique, moteur des progrès en matière de diagnostic et de traitement, et s'engage à développer des solutions de tests mentaux plus précises, plus pratiques et plus humaines. La reconnaissance obtenue lors de la conférence fondatrice du Comité professionnel de gestion de la santé des collèges et universités témoigne de nos efforts passés et nous motive à aller de l'avant.   À l'avenir, Healed Gene continuera d'augmenter ses investissements dans la recherche et le développement, d'optimiser en permanence les performances des produits et de travailler en étroite collaboration avec les départements de gestion de la santé des universités et les institutions connexes pour contribuer à la santé mentale des étudiants, afin que la lumière de la science et de la technologie puisse éclairer chaque cœur ayant besoin de soins.